Eficacia y seguridad del uso de trastuzumab más quimioterapia en cáncer gástrico metastásico con sobreexpresión de HER2, en pacientes sin tratamiento previo para enfermedad metastásica / Efficacy and safety of the use of trastuzumab plus chemotherapy in metastatic gastric cancer with overexpression of HER2, in patients without prior treatment for metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con cáncer gástrico metastásico (CGM), cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2 y que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. El cáncer gástrico es la tercera causa de muerte por neoplasia maligna en el mundo. En el Perú, el cáncer gástrico es la cuarta causa de muerte entre todas las enfermedades y la primera causa de muerte entre todos los cánceres. En el 2019 se reportaron alrededor de 6,271 casos nuevos y 6,272 muertes atribuidas a esta neoplasia. El cáncer gástrico metastásico (CGM) es una condición que a la fecha no tiene cura. Se estima que la mediana de sobrevida global en pacientes con CGM, tratados con quimioterapia, es menos de 12 meses. En el contexto de EsSalud, los pacientes con CGM, suelen recibir, como tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica, regímenes de quimioterapia a base de platino (i.e., cisplatino u oxaliplatino) más una fluoropirimidina (i.e., fluorouracilo). No obstante, el IETSI-EsSalud ha recibido una solicitud de evaluación de eficacia y seguridad del uso de trastuzumab más quimioterapia, como una alternativa terapéutica al uso de quimioterapia sola, para aquellos pacientes cuyos tumores tienen sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Se propone esta evaluación ya que algunos de los especialistas de la institución consideran que la adición de trastuzumab al esquema de quimioterapia podría ser de beneficio, en términos de sobrevida global (SG) y calidad de vida, para dicha población en particular. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con CGM, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS, priorizándose la evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y GPC; incluyendo el Scottish Medicines Consortium, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer gástrico como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del Registro administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y el International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo), en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo), en pacientes con CGM, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia disponible con respecto a la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con cáncer gástrico (adenocarcinoma gástrico o de la unión esófago-gástrica) metastásico, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2 (IHC 2+ e SISH o FISH positivo, o IHC 3+), y no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica.  La evidencia clave para evaluar el uso de trastuzumab en combinación con quimioterapia (capecitabina o fluorouracilo más cisplatino) en la población de interés proviene de ToGA, un ECA internacional, de fase III y de etiqueta abierta. Los resultados de ToGA mostraron una mayor SG con trastuzumab más quimioterapia versus la quimioterapia sola tanto en la población total del estudio (2.7 meses adicionales; HR 0∙74; IC 95% 0.60 - 0.91; p=0.0046) como en el subgrupo de pacientes con sobreexpresión de HER2 (IHC 2+ y FISH positivo, o IHC 3+) (4.2 meses adicionales; HR 0.65; IC 95% 0.51 - 0.83; no se reporta el valor de p). Los resultados de calidad de vida y seguridad solo se reportaron para la población total del estudio. Estos mostraron ausencia de diferencia estadística en el cambio medio en la puntuación del GHS entre trastuzumab más quimioterapia y la quimioterapia sola, y una mayor proporción de EA serios con trastuzumab más quimioterapia (32% versus 28%, en el estudio ToGA, y 36% versus 28%, p=0.0354, en ClinicalTrials.gov), incluyendo una mayor tasa de eventos de disfunción cardíaca (5% versus 1%, p=0.0120, en el estudio ToGA). En cuanto a la calidad de la evidencia del estudio ToGA, se resaltan las siguientes limitaciones: i) Los resultados del análisis de SG corresponden a un segundo análisis interino con el 75% de los eventos requeridos para el análisis final. Al respecto, debe mencionarse que existe evidencia que indica que los análisis interinos o de estudios truncados sobrestiman el efecto del tratamiento en aproximadamente un 30% con respecto a los análisis finales o de estudios a término, independientemente del ajuste de desgaste del alga. ii) Los resultados de SG para el subgrupo con sobreexpresión de HER2 no fueron pre-planificados. En ese sentido, hubo incertidumbre sobre si los resultados reportados fueron consecuencia de las múltiples comparaciones realizadas en el estudio, lo que puede llevar al hallazgo de significancia estadística por mero azar. Además, dado que en el proceso de aleatorización no se estratificó según el estado de sobreexpresión de HER-2, hubo incertidumbre con respecto al balance de las características basales entre los grupos del estudio, lo que puede llevar al hallazgo de resultados espurios como consecuencia de la introducción de varios factores de confusión. iii) El estudio tuvo un diseño de etiqueta abierta, en donde tanto los participantes como los investigadores tenían conocimiento del tratamiento asignado. Esto aumenta el riesgo de sesgo de detección que podría favorecer al fármaco de interés, especialmente si se evalúan desenlaces subjetivos, como la calidad de vida. iv) Los análisis estadísticos no se realizaron en la población por intención de tratar. Además, en los análisis de subgrupos, algunos participantes fueron excluidos debido a falta de datos de laboratorio. Esto reduce la certeza de las estimaciones reportadas. v) El estudio fue patrocinado por la compañía farmacéutica que produce trastuzumab, lo que aumenta el riesgo de reporte de resultados que favorecen el fármaco bajo evaluación. Con todo lo mencionado previamente se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio de trastuzumab más quimioterapia versus la quimioterapia sola en la población de interés, pues la evidencia del ensayo ToGA tiene serias limitaciones que no permiten identificar una ganancia neta en la SG con trastuzumab y, por el contrario, muestra una mayor tasa de eventos adversos serios asociados al uso de este medicamento. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de trastuzumab más quimioterapia (a base de platino más una fluoropirimidina) en pacientes con cáncer gástrico (adenocarcinoma gástrico o de la unión esófago-gástrica) metastásico, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica.

Eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1% y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas, basadas en fluoropirimidinas y platinos / Efficacy and safety of pembrolizumab in the treatment of advanced gastric cancer PD-L1 >1% and with disease progression to at least two prior lines of chemotherapy, based on fluoropyrimidines and platinums

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de pembrolizumab para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previa. Eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado pd-l1 >1% y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas, basadas en fluoropirimidinas y platinos. El cáncer gástrico (CG) es el quinto cáncer más frecuente en el mundo, después del de pulmón, mama, colon/recto y próstata. El subtipo histológico más común es el adenocarcinoma (~95 %). Aunque los casos en estadios localizados son curables, la mayoría de los pacientes se presentan en estadios avanzados con pobre pronóstico. Los pacientes con enfermedad avanzada o metastásica pueden recibir quimioterapia con el objetivo de paliar los síntomas, mejorar la calidad de vida y prolongar la sobrevida global (SG). La quimioterapia (QT) a base de la combinación de fluoropirimidina con un platino es el régimen estándar de primera línea. A partir de la segunda y subsecuentes líneas de tratamiento no existe un régimen estándar y las guías consultadas recomiendan el uso de taxanos (docetaxel y paclitaxel) e irinotecán como opciones de tratamiento de rescate. La elección de alguna de ellas dependerá de los tratamientos previos. Pembrolizumab es otro agente que los médicos especialistas han propuesto, por ello el objetivo del presente dictamen es la evaluación de la mejor evidencia respecto a los efectos de beneficio clínico y de daño del uso de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas, basadas en fluoropirimidinas y platinos. Pembrolizumab es un anticuerpo IgG monoclonal humanizado anti-PDL1 que recientemente recibió aprobación acelerada por parte de la Food and Drug Administration (FDA) para ser usado en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE (unión gastroesofágica), metastásico y progresivo a dos o más terapias sistémicas. Sin embargo, su contraparte en Europa, la European Medicines Agency (EMA), no ha autorizado su uso para esa misma indicación. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de uso de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas. CONCLUSIONES: El estudio Keynote 059 fue un estudio de fase II, abierto y sin grupo comparador que mostró que pembrolizumab tenía actividad antitumoral medida mediante la TRO y de manera secundaria se estimó una SG aproximada de 5.6 meses. La aprobación acelerada que otorgó la FDA se basó en el supuesto de que existía una correlación entre TRO y sobrevida, pero la FDA no realizó ningún análisis formal para validar este supuesto a través de la inclusión de varios ECA y en el contexto preciso. Por ello, el sustento por el que la FDA asume que existe una potencial correlación subrogado-sobrevida es laxo y poco riguroso. Existen razones importantes de por qué los subrogados podrían no correlacionarse con la SG para los nuevos agentes oncológicos. Por ejemplo, mientras la sobrevida global se estima de manera precisa mediante la fecha de muerte de los pacientes, la tasa de respuesta objetiva (medida con radiografías) depende de varios factores, como la interpretación del lector, el error de la medición, el sesgo de evaluación y el sesgo por perdida de pacientes. Los estudios de fase II abiertos y sin grupo de comparación suponen un bajo nivel de evidencia, por ello sus resultados son considerados como preliminares. En un ensayo de fase II solo se requiere que el desenlace primario represente algún tipo de actividad como la tasa de respuesta objetiva tal como en el estudio Keynote 059. Los estándares de evidencia de la FDA son cada vez más flexibles y la realización de ensayos confirmatorios no siempre provee evidencia definitiva de beneficio terapéutico. De acuerdo a una reciente revisión sistemática de aprobaciones aceleradas en agentes oncológicos la FDA aceptó datos de ensayos de un solo brazo, (no aleatorizados, no comparativos) como evidencia suficiente. Existe información de baja calidad metodológica, del uso de otras opciones terapéuticas con resultados similares en la SG a los observados en el estudio Keynote 059. Varios estudios, la mayoría retrospectivos, sin grupo control, han reportado una mediana de SG entre 4 y 7 meses después del uso de quimioterapia en base a taxanos (docetaxel y paclitaxel) e irinotecán, usados como monoterapia o en combinación y que se encuentran disponibles en la institución. En línea con ello, la guía ESMO 2016 recomienda de manera fuerte el uso de varios agentes incluyendo a los taxanos e irinotecán como tratamiento de segunda y subsecuentes líneas, aunque la evidencia es más sólida en los casos de segunda línea. Hasta la fecha, no existe evidencia de que pembrolizumab sea superior en términos de ganancia en la sobrevida global o mejora de la calidad, respecto a la QT o mejor terapia de soporte. Su disponibilidad por parte de la FDA se ha basado en la demostración de su actividad tumoral, pero se desconoce cuál es su eficacia relativa en desenlaces clínicos significativos. Una importante proporción de pacientes (cerca de la mitad) ha sufrido de efectos adversos serios, algunos de ellos fatales, con el uso de pembrolizumab como tratamiento de tercera línea. Asimismo, se observaron reacciones mediadas inmunológicamente como hipotiroidismo, hipertiroidismo y colitis. No se han identificado estudios que hayan comparado pembrolizumab con quimioterapia o tratamiento de soporte en el tratamiento de cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas. Por lo que permanece la incertidumbre sobre si existe algún beneficio, en términos de desenlaces clínicos de relevancia desde la perspectiva del paciente, atribuible a pembrolizumab. Adicional a ello, se ha observado un alto porcentaje de eventos adversos serios, de los cuales el 8% resultaron en casos fatales. Por último, existen estudios, aunque de baja calidad metodológica, donde se ha reportado una mediana de SG entre 4 a 7 meses con el uso de agentes quimioterapéuticos (e.g., taxanos e irinotecán), similar a la mediana de SG encontrada con pembrolizumab en el estudio Keynote 059 (5.6 meses; IC 95% 4.3-6.9). En línea con ello, la guía ESMO 2016 recomienda de manera fuerte el uso de varios agentes incluyendo a los taxanos e irinotecán como tratamiento de segunda y subsecuentes líneas, aunque la evidencia es más sólida en los casos de segunda línea. Así, a la fecha no existen argumentos técnicos que permitan justificar el uso de pembrolizumab en la población de interés del presente documento. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas, basadas en fluoropirimidinas y compuestos de platino.

Ramucirumab en cáncer gástrico o de la unión gastro-esofágica avanzado / Ramucirumab in gastric or cancer cancer the advanced gastro-esophageal junction

CONTEXTO CLÍNICO: El cáncer gástrico es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo. Aproximadamente 22.220 pacientes son diagnosticados anualmente en los Estados Unidos. La incidencia y mortalidad por cáncer gástrico se observa con mayor frecuencia en el sexo masculino. En Argentina, la incidencia de cáncer gástrico en varones es 10 casos por 100.000 habitantes y la mortalidad es 8 casos por 100.000 habitantes. En el caso de las mujeres las cifras de incidencia y mortalidad son aproximadamente la mitad. El tratamiento en estadios tempranos consiste en la resección quirúrgica y quimioterapia según el tamaño del tumor y la presencia de metástasis ganglionares. Los estadios avanzados, se definen en base a criterios de irresecabilidad, los cuales son la presencia de metástasis a distancia y la invasión de una estructura vascular importante. En pacientes con cáncer gástrico avanzado, los objetivos de la quimioterapia son controlar los síntomas, mejorar la calidad de vida y prolongar la sobrevida. TECNOLOGÍA: El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal anti receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular, que evita la unión del ligando y la activación de la proliferación de las células endoteliales. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de ramucirumab en cáncer gástrico o de la unión gastro-esofágica avanzado. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro ECAs, dos RS, dos GPC, dos evaluaciones económicas, y 12 informes de políticas de cobertura de ramucirumab en cáncer gástrico avanzado. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que en pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica en estadio avanzado, el uso de ramucirumab como segunda línea de tratamiento solo o combinado con paclitaxel, se asocia a un aumento de la sobrevida global de aproximadamente dos meses. En cuanto a la seguridad, el evento adverso observado más significativo es el desarrollo de hipertensión arterial. Las guías de práctica clínica de las principales sociedades de oncología recomiendan este tratamiento tanto como monoterapia como en combinación con paclitaxel en pacientes que han presentado progresión de la enfermedad luego de un tratamiento de primera línea con fluorpirimidinas o platino. Algunos financiadores de salud relevados brindan cobertura a este tratamiento. No se hallaron estudios de costo-efectividad en Argentina.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer gástrico / Scientific evaluation report on the available evidence: gastric cancer

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. El cáncer gástrico corresponde generalmente a un adenocarcinoma. Se identifican dos tipos histológicos principales, con características epidemiológicas, clínicas, anátomo-patológicas y pronósticas distintas: un tipo de cáncer gástrico Intestinal que se desarrolla en la mucosa con metaplasia intestinal y otro difuso, que se origina en la mucosa gástrica propiamente tal. El primero predomina en personas de más edad, mayoritariamente en el sexo masculino y sería más frecuente en zonas de alto riesgo (epidémico). En cambio, el difuso se presenta en sujetos más jóvenes, la proporción entre hombres y mujeres es similar y sería más frecuente en zonas de bajo riesgo (endémico). El cáncer gástrico avanzado se considera una enfermedad de mal pronóstico. Chile se cuenta entre los países con las tasas de incidencia más altas, junto a Japón, Costa Rica y Singapur. Con relación a la mortalidad, en Chile el cáncer gástrico constituye la primera causa en hombres y tercera causa en mujeres. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 que se une de manera selectiva al receptor de HER2. Este receptor está presente en grandes cantidades en la superficie de algunas células cancerosas, estimulando su crecimiento. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se identificaron 3 ensayos aleatorizados que evaluaron el efecto de Trastuzumab en comparación a no usar, en persona con Adenocarcinoma gástrico irresecable o metastásico. De acuerdo con esta evidencia el uso de Trastuzumab con quimioterapia en primera línea en cáncer gástrico, disminuye la mortalidad con una certeza en la evidencia alta y podría no aumentar los efectos adversos grado 3 y 4. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Alternativas farmacológicas: Dependiendo de la actividad y el avance de la enfermedad, algunas guías han recomendado el uso de quimioterapia y de terapia dirigidas (Trastuzumab). Radioterapia: Dependiendo de la actividad y el avance de la enfermedad, es posible utilizar radioterapia en combinación o no con quimioterapia, antes y/o después de cirugía. Cirugía: Dependiendo del tipo y la etapa de cáncer gástrico, se podría practicar cirugía para remover el cáncer o parte de este. Entre los tipos de cirugía que se utilizan se encuentra: resección endoscópica (cáncer en etapas tempranas), gastrectomía parcial o total y cirugía paliativa para el cáncer irresecable. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 9 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2014 y 2017. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer gástrico / Scientific evaluation report based on available evidence: gastric cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer gástrico corresponde generalmente a un adenocarcinoma. Se identifican dos tipos histológicos principales, con características epidemiológicas, clínicas, anátomo-patológicas y pronósticas distintas: un tipo de cáncer gástrico Intestinal que se desarrolla en la mucosa con metaplasia intestinal y otro difuso, que se origina en la mucosa gástrica propiamente tal. El primero predomina en personas de más edad, mayoritariamente en el sexo masculino y sería más frecuente en zonas de alto riesgo (epidémico). En cambio, el difuso se presenta en sujetos más jóvenes, la proporción entre hombres y mujeres es similar y sería más frecuente en zonas de bajo riesgo (endémico). El cáncer gástrico avanzado se considera una enfermedad de mal pronóstico. Chile se cuenta entre los países con las tasas de incidencia más altas, junto a Japón, Costa Rica y Singapur. Con relación a la mortalidad, en Chile el cáncer gástrico constituye la primera causa en hombres y tercera causa en mujeres. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Trastuzumab y Ramucirumab. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Trastuzumab adicionado a la quimioterapia de primera línea para el cáncer gástrico o gastroesofágico avanzado: -Trastuzumab disminuye la mortalidad. -La adición de trastuzumab podría no aumentar los efectos adversos grado 3 y 4, pero la certeza de la evidencia es baja. Ramucirumab agregado a la quimioterapia de segunda línea para el cáncer gástrico avanzado: -Ramucirumab disminuye la mortalidad. -Ramucirumab probablemente aumenta los efectos adversos. ANÁLISIS ECONÓMICO: En el caso de Trastuzumab, la evidencia de evaluaciones encontradas concluye que la tasa de costo efectividad observada se encuentra por debajo de los umbrales o que no es costo efectivo. Por su parte, Ramucirumab es menos costo-efectivo que otros esquemas como paclitaxel o irinotecan. Para ambos medicamentos no se encontraron políticas de cobertura en países de América Latina para las condiciones de salud en evaluación. En contraste, la mayoría de los países de altos ingresos consultados brindan cobertura para el trastuzumab en cáncer de estómago metastásico HER2 positivo y algunos financiadores públicos europeos y norteamericanos públicos y privados brindan cobertura de ramucirumab para dicha indicación. El impacto presupuestario estimado para el año 2018 fue de $MM 1.249 (Trastuzumab) y $MM 5.525 (Ramucirumab). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28 del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad de ramucirumab más paclitaxel em pacientes con cáncer gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterápia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino / Efficacy and safety of ramucirumab plus paclitaxel in patients with gastric cancer or metastatic or locally advanced unresectable esophagogastric union, with progression of the disease after first-line chemotherapy with fluoropyrimidines and platinum salts

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del ramucirumab más paclitaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico o de la unión esófagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino. El cáncer gástrico es uno de los cánceres más frecuentes a nivel mundial. En el año 2012, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó para Perú una incidencia de cáncer gástrico de 16,59 x 100,000 personas/año, con una prevalencia de 34,34 x 100,000 personas y una mortalidad de 13,06 x 100,000 personas/año. Además, en el 2015, el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú reportó al cáncer gástrico como el tercer cáncer más frecuente en atención. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Ramucirumab (Cymraza, fabricado por Eli Lilly and Company) es un anticuerpo monoclonal recombinante que actúa contra el receptor VEGFR2 (Spratlin et al., 2010). Dicha unión evita que los ligandos VEGF-A, VEGF-C y VEGF-D desencadenen cascadas de proliferación y migración de células endoteliales reduciendo la vascularización y crecimiento tumoral. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda bibliográfica con respecto a la eficacia y seguridad de ramucirumab en combinación con paclitaxel como tratamiento de segunda línea para pacientes adultos con cáncer gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino. Esta búsqueda incluyó los siguientes metabuscadores y bases de datos: Medline/Pubmed, Traslating Research into Practice (TRIP Database), Cochrane Library, LILACS/Biblioteca Virtual de Salud, Center for Reviews and Dissemination Database (CRD Database), Ovid. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ramucirumab más paclitaxel como tratamiento de pacientes adultos con cáncer gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). no existe evidencia fuerte en beneficios en la calidad de vida, ya que de los 15 dominios evaluados en el Cuestionario de la Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30, por sus siglas en inglés), sólo tres resultaron tener una diferencia estadísticamente significativa al tratamiento con ramucirumab más paclitaxel: las náuseas y vómitos, en el rol emocional y en las diarreas. Donde, el rol emocional y la aparición de náuseas y vómitos tienden a prolongar su aparición en los pacientes tratados con ramucirumab más paclitaxel, mientras que las diarreas tienden a presentarse antes. Asimismo, es de notar que los intervalos de confianza son bastantes cercanos al valor nulo de asociación (valor 1). Además, el decidir hacer un análisis de tiempo a evento es controversial en desenlaces como calidad de vida, debido a que los síntomas cambian en el tiempo, con lo cual estos podrían merecer un análisis de medidas repetidas. Más aun, la elección del modelo de Cox utilizado para estimar el HR de las curvas de tempo de deterioro según estado de performance no es el adecuado debido a que no se cumple con el supuesto de hazard proporcional (según lo observado en el gráfico de Kaplan-Meier). Por otro lado, a pesar de que no se han reportado valores de significancia estadística en la comparación de eventos entre grupos se observa una mayor frecuencia de eventos adversos de grado de severidad de 3 a más en el grupo de ramucirumab más paclitaxel. Por último, en la actualidad el Petitorio Farmacológico de EsSalud disponen de varias alternativas de tratamiento de segunda línea como paclitaxel, docetaxel, e irinotecán; las cuales al igual que la tecnología evaluada son recomendadas por las guías de práctica clínica internacionales para el manejo de pacientes com cáncer gástrico avanzado o de la unión esofagogástrica con la misma fuerza de recomendación. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de ramucirumab más paclitaxel para el manejo de pacientes con diagnóstico de cáncer gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer gástrico / Scientific evaluation report on the available evidence: gastric cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer gástrico corresponde generalmente a un adenocarcinoma. Se identifican dos tipos histológicos principales, con características epidemiológicas, clínicas, anátomo-patológicas y pronósticas distintas: un tipo de cáncer gástrico Intestinal que se desarrolla en la mucosa con metaplasia intestinal y otro difuso, que se origina en la mucosa gástrica propiamente tal. El primero predomina en personas de más edad, mayoritariamente en el sexo masculino y sería más frecuente en zonas de alto riesgo (epidémico). En cambio, el difuso se presenta en sujetos más jóvenes, la proporción entre hombres y mujeres es similar y sería más frecuente en zonas de bajo riesgo (endémico). El cáncer gástrico avanzado se considera una enfermedad de mal pronóstico. Chile se cuenta entre los países con las tasas de incidencia más altas, junto a Japón, Costa Rica y Singapur. Con relación a la mortalidad, en Chile el cáncer gástrico constituye la primera causa en hombres y tercera causa en mujeres. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Trastuzumab: Trastuzumab cuenta con registro del ISP. En combinación con capecitabina o 5-fluoracilo y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o unión gastroesofágica metastásico, HER2-positivo, que no hayan recibido un tratamiento previo para metástasis. Trastuzumab (Herceptin®): debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer gástrico metastásico (CGM), cuyos tumores sobreexpresen HER2, definida por IHQ2+ y confirmada por un resultado SISH o FISH o por un resultado IHQ3+. Se deben emplear métodos de valoración exactos y validados. Ramucirumab: Ramucirumab cuenta con registro en ISP e indicación como monoterapia, o combinado con paclitaxel, para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico o con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica avanzado o metastásico, con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia previa con fluoropirimidina o platino. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Trastuzumab adicionado a la quimioterapia de primera línea para el cáncer gástrico o gastroesofágico avanzado: Trastuzumab disminuye la mortalidad; La adición de trastuzumab podría no aumentar los efectos adversos grado 3 y 4, pero la certeza de la evidencia es baja. Ramucirumab agregado a la quimioterapia de segunda línea para el cáncer gástrico avanzado: Ramucirumab disminuye la mortalidad; Ramucirumab probablemente aumenta los efectos adversos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Alternativas farmacológicas: Dependiendo de la actividad y el avance de la enfermedad, algunas guías han recomendado el uso de quimioterapia y de terapia dirigidas (Trastuzumab y Ramucirumab). Radioterapia: Dependiendo de la actividad y el avance de la enfermedad, es posible utilizar radioterapia en combinación o no con quimioterapia, antes y/o después de cirugía. Cirugía: Dependiendo del tipo y la etapa de cáncer gástrico, se podría practicar cirugía para remover el cáncer o parte de este. Entre los tipos de cirugía que se utilizan se encuentra: resección endoscópica (cáncer en etapas tempranas), gastrectomía parcial o total y cirugía paliativa para el cáncer irresecable. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 9 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2014 y 2017. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28 del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Efectividad y seguridad de epirubicina para el tratamiento de cáncer gástrico resecable / Effectiveness and safety of epirubicin for the treatment of resectable gastric cancer

Antecedentes: Descripción de la condición de salud de interés: El cáncer gástrico es el cuarto cáncer más común en el mundo, y es la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Su incidencia varía en forma importante de un país a otro. Colombia se encuentra entre los países con las tasas más altas, con aproximadamente 7.700 nuevos casos diagnosticados en el 2007, y representa la primera causa de muerte por tumores malignos en ambos sexos. Descripción de la tecnología: La epirubicina es un medicamento citostático empleado en diferentes regímenes de quimioterapia en cáncer de seno, estómago y vejiga, además de linfomas y leucemias. Evaluación de efectividad y seguridad: Pregunta de evaluación: ¿Cuál es la efectividad y seguridad de epirubicina para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico resecable? Se definió como población a pacientes con diagnóstico de cáncer gástrico no metastásico; sin embargo, se generaron dificultades para la definición del resto de componentes de la pregunta. Teniendo en cuenta que el manejo con medicamentos antineoplásicos como la epirubicina es usado dentro de esquemas combinados de quimioterpia (2 o 3 medicamentos), los cuales difieren tanto en sus combinaciones, como en su indicación, de acuerdo con el estado de la enfermedad, no fue posible precisar el esquema para la tecnología de interés así como su comparador. . Conclusiones: La epirubicina se encuentra recomendada como una alternativa efectiva en pacientes con cáncer gástrico resecable de localización proximal, en quienes esté indicado el manejo neoadyuvante (previo a la cirugía) dentro de las recomendaciones establecidas por el protocolo MAGIC. Teniendo en cuenta los antecedentes en la limitación para la estadificación del tumor, así como el uso actual de las terapias adyuvantes que incluyen radioterapia, se determina que los criterios para la indicación de la epirubicina se cumplen en un número reducido de pacientes, y por lo tanto el uso de esta tecnología es poco frecuente en pacientes con cáncer gástrico. En relación con la seguridad, debido a la morbilidad asociada al uso de antineoplásicos, principalmente eventos adversos como síntomas gastrointestinales, existe un porcentaje significativo de abandono de la terapia, lo que limita aún más su uso.

Evaluación de efectividad y seguridad del stent duodenal para el manejo de la obstrucción tumoral del vaciamento gástrico en câncer gástrico avanzado / Evaluation of the effectiveness and safety of the duodenal stent for the management of gastric emptying tumor obstruction in advanced gastric cancer

Antecedentes: Descripción de la condición de salud de interés (indicación): El cáncer gástrico es el cuarto cáncer más común en el mundo, y es la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Su incidencia varía en forma importante de un país a otro. Colombia se encuentra entre los países con las tasas más altas, con aproximadamente 7.700 nuevos casos diagnosticados en el 2007, y representa la primera causa de muerte por tumores malignos en ambos sexo. Descripción de la tecnología: Los stents son dispositivos médicos, corresponden a cánulas o cilindros tubulares de uso endoluminal, se colocan \r\nel interior de una estructura anatómica o conducto corporal para mantenerlo permeable o evitar su colapso luego de su dilatación, desobstrucción o liberación quirúrgica . Específicamente los stents duodenales, son auto-expandibles elaborados en alambre de nitinol super-elástico que le confiere sus propiedades de resistencia y adaptación flexible a la anatomía del duodeno, está compuesto por un cilindro y un sistema introductor. Su función principal es restablecer la permeabilidad del intestino obstruido a través de la descompresión de la obstrucción maligna previa a una cirugía electiva, la paliación de la obstrucción en lesiones irresecables o la obstrucción benigna aguda previa a la cirugía definitiva. Evaluación de efectividad y seguridad: Pregunta de evaluación: En pacientes adultos con cáncer gástrico avanzado y obstrucción tumoral del vaciamiento gástrico, ¿cuál es la efectividad y seguridad de la colocación de stent duodenal en comparación con gastroyeyunostomía para la mejoría de los síntomas obstructivos? La pregunta de investigación fue validada teniendo en cuenta las siguientes fuentes de \r\ninformación: registro sanitario INVIMA, Acuerdo 029 de 2011, guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas y narrativas de la literatura, estudios de prevalencia/incidencia y carga de enfermedad, libros de texto, sociedades científicas y otros actores clave. Criterios de inclusión: Población: Pacientes con diagnóstico de cáncer gástrico avanzado y obstrucción tumoral del vaciamiento gástrico. Metodología: Búsqueda de literatura, Búsqueda en bases de datos electrónicas. Conclusiones: -Efectividad: no existen diferencias significativas en relación con el éxito técnico (adecuado posicionamiento y despliegue del stent) y éxito clínico (mejoría de síntomas) entre ambos procedimientos. El tiempo transcurrido para el inicio de la ingesta oral es en promedio 3.5 días menor en los pacientes con stent duodenal en comparación con los pacientes con gastroyeyunostomía; -Seguridad: la probabilidad de presentar complicaciones menores se reduce en aproximadamente un 70% en los pacientes con stent duodenal en comparación con la gastroyeyunostomía. Se reporta una menor estancia hospitalaria en pacientes con stent duodenal. No se reportan diferencias significativasen mortalidad entre ambos procedimientos.(AU)